В 1898 принял участие в «Выставке русских и финляндских художников», организованной Дягилевым. Оформил постановку «Юдифи» А. Н. Серова для Частной оперы Мамонтова. Получил звание академика (1898). С 1899 — член и экспонент «Мира искусства» (до 1911). Член Совета Третьяковской галереи (с 1899). Преподавал в частных школах А. А. Хотяинцевой в Москве и Е. Н. Званцевой в Петербурге. В 1900 участвовал во Всемирной выставке в Париже, был удостоен Большой почетной медали за портрет великого князя Павла Александровича. С 1901 проводил летние месяцы на собственной даче в Ино (Финляндия). С 1903 экспонировал свои произведения на выставках Союза русских художников. В 1903 избран действительным членом ИАХ, в 1905 вышел из Академии в знак протеста против расстрела рабочей демонстрации.

Много занимался книжной графикой, создал иллюстрации к юбилейным изданиям М. Ю. Лермонтова (1891) и А. С. Пушкина (1899), книге Н. Кутепова «Царская и императорская охота на Руси» (начало 1900-х), «Басням» И. А. Крылова (1896–1911). В 1905 сотрудничал с журналами «Жупел» и «Жало». В 1906 экспонировал свои работы на выставках русского искусства в Париже и Берлине. С 1907 — член объединения «Свободная эстетика».

В 1908 участвовал в выставке венского Сецессиона. В 1909 и 1910 посетил Париж, где встретился с А. Матиссом. Выполнил афиши (1909) и занавес к балету «Шахерезада» (1911) для Русских сезонов Дягилева в Париже и Лондоне. В 1911 на Международной художественной выставке в Риме работы Серова экспонировались в отдельном зале. В 1911 выполнил эскизы росписей особняка Носовых в Москве.

Искусство Серова менее чем за три десятилетия прошло путь от передвижнического реализма и импрессионизма до модерна. Блестящий живописец и рисовальщик, он имел репутацию одного из лучших портретистов своего времени и буквально был завален заказами. Живопись была основным приложением сил художника, но творчество Серова никогда не ограничивалось только ею. Будучи увлекающейся натурой, он стремился освоить различные материалы и техники: пробовал себя в керамике, работал пастелью, занимался гравюрой, создав ряд прекрасных офортов, которым в 1980 была посвящена отдельная выставка в Государственном Русском музее.

Мемориальные выставки произведений Серова были организованы в 1914 в Петербурге и Москве. Ретроспективы творчества художника прошли в 1935, 1952, 1958, 1991, 2015 в Государственной Третьяковской галерее; в 1935, 1959, 1990 — в Государственном Русском музее, в 2004–2005 — в галерее «Дом Нащокина» в Москве.

Работы мастера находятся в музейных и частных собраниях, в том числе в Государственной Третьяковской галерее, Государственном Русском музее, ГМИИ им. А. С. Пушкина.