В 1905 исполнил картоны для майоликовых фризов фасада дома страхового общества «Россия» в Петербурге, посвященные древнерусским воинам.

В 1906 стал директором Школы Общества поощрения художеств в Петербурге, где провел реорганизацию мастерских и привлек в качестве педагогов В. Матэ, И. Билибина, Я. Циоглинского и др., способствовал организации при Школе музея русского искусства, преследовавшего не только педагогические, но и художественно-собирательские цели. Много путешествовал: в 1906 посетил Италию, Швейцарию, в 1907 — Финляндию, в 1909, 1912— Германию, в 1913 побывал на Кавказе.

В 1907 дебютировал как театральный художник, оформив спектакль «Три волхва» в Старинном театре в Петербурге. В 1908 создал эскизы декораций и костюмов к опере «Снегурочка» Н. А. Римского-Корсакова для постановки на сцене Opera Comique в Париже. В 1908–1914 работал над созданием росписи интерьера и мозаики над входом церкви Святого Духа во Фленове, близ Талашкина. В 1909 выполнил эскизы декорации и костюмов для «Половецких плясок» из оперы «Князь Игорь» А. П. Бородина, эскизы декораций, совместно с А. Я. Головиным, для оперы «Псковитянка» Н. А. Римского-Корсакова. (обе постановки для антрепризы Дягилева, Париж, театр Шатле).

В 1910 был избран председателем возрожденного «Мира искусства».

В 1911 для антрепризы С. П. Дягилева в Париже написал панно «Сеча при Керженце», сопровождавшее музыкальный антракт с аналогичным названием из оперы «Сказание о невидимом граде Китеже» Н. А. Римского-Корсакова, эскизы декораций для комедии «Фуэнте Овехуна» Лопе де Вега (Старинный театр). В 1912 оформил драму «Пер Гюнт» Г. Ибсена в МХТ, «Снегурочку» А. Н. Островского в драматическом театре Рейнеке в Петербурге, оперу Р. Вагнера «Тристан и Изольда» (опера Зимина в Москве). В 1913 оформил спектакль «Принцесса Мален» М. Метерлинка в Свободном театре в Москве, балет «Весна священная» на музыку И. Ф. Стравинского (антреприза Дягилева, Париж, театр Елисейских Полей). В это время проявился интерес Рериха к восточной философии и философии Л. Н. Толстого. В 1914 принял участие в оформлении спектакля «Сестра Беатриса» М. Метерлинка, оперы «Князь Игорь» А. П. Бородина (антреприза С. П. Дягилева в Лондоне).

В 1915 показал свои работы на выставке «Мира искусства». После выставки картину «Град обреченный» приобрел А. М. Горький. Тогда же состоялось личное знакомство художника и писателя.

Имя Рериха в 1900-е было широко известно не только в России. Его первая выставка за границей открылась в 1905 в Праге, затем, пополненная новыми произведениями, она перевозилась в Вену, Мюнхен, Берлин, Дюссельдорф. Почти ежегодно художник показывал свои работы на различных выставках: в Венеции (1906, 1908, 1914), Париже (1906, 1907, 1908, 1909), Лондоне (1909, 1912), Брюсселе (1910), Риме (1911, 1914).

В 1914 состоялась «Балтийская выставка» в Швеции, на которой отдельный зал был отведен произведениям Рериха. За участие в выставке шведское правительство наградило художника орденом Полярной звезды. В 1918 прошла персональная выставка в Стокгольме, которая позже объехала Финляндию, Норвегию, Данию, Англию.

В 1919 работал над оформлением оперы «Сказка о царе Салтане» для театра Ковент Гарден в Лондоне (постановка не была осуществлена).

В 1920 в Нью-Йорке в Кингор-галерее открылась персональная выставка произведений Рериха. В 1920–1923 она была показана в 28 городах США.

В 1921–1922 пишет пейзажи Америки. В 1921 в Чикаго с участием Рериха образуется Союз художников Cor Ardens («Пылающее сердце»), который ставит своей целью объединить деятелей искусства для совместных творческих проектов. В 1922 был основан Corona Mundi («Венец мира») — международный художественный центр, призванный осуществлять общение между народами посредством культурного сотрудничества.

В 1922 на сцене Чикагского оперного театра состоялась премьера оперы «Снегурочка» в оформлении Рериха. В 1923 в Нью-Йорке открылся музей Николая Рериха. Тогда же сам художник с семьей отправился в экспедицию по Индии и Центральной Азии, где изучал быт, священные обряды, древние учения, собирал археологические и этнографические материалы. В 1926 он ненадолго вернулся в Москву и снова отправился на Алтай, через Сибирь — в Монголию, в Тибет. В 1928 по инициативе Рериха в долине Кулу был основан Гималайский институт научных исследований.

В 1929 Рерих стал инициатором разработки Пакта об охране культурных ценностей в годы войны. В 1930 он вернулся в Индию, в поселение Нагар, расположенное в долине Кулу.

В 1920-х — 1940-х Рерих писал статьи, книги, издававшиеся на разных языках, посвященные вопросам культуры и этики. Он был членом более сорока научных и художественных учреждений мира: почетным президентом Американо-Русской культурной ассоциации в Нью-Йорке, почетным президентом интернационального Союза Пакта Рериха в Брюгге, членом Югославской Академии наук и искусств в Загребе, членом Реймской Академии во Франции и многих других.

В 1957 состоялась посмертная выставка произведений Рериха в Москве. В настоящее время произведения Рериха находятся в Государственном Русском музее, Государственной Третьяковской галерее, Музее Н. Рериха в Москве и Петербурге, Государственном центральном театральном музее им. А. А. Бахрушина, Новосибирской картинной галерее, в художественном музее Нижнего Новгорода, в музее им. Рериха в Нью-Йорке, в люксембургском музее, в Стокгольме и т. д. В Индии существует несколько крупных коллекций произведений художника — в музеях городов Тривандрама, Хайдарабада, Мадраса и др.

Тематику творчества Рериха определяли интерес к истории славянской языческой Руси, русскому и скандинавскому эпосу («Идолы», «Гонец», «Поход Владимира на Корсунь», «Славяне на Днепре», «Песня о викинге»), а с 1920-х — к восточному фольклору, восточным религиям («Кришна», «Гуга Чохан», «Майтрея Победитель»). Писал он и пейзажи («Ростов Великий», «Пейзаж с валунами», «Королевский монастырь. Тибет», «Гималаи. Рассвет в горах»). Трактовка сюжетов у Рериха отличается эпичностью, напряженной эмоциональностью, иногда с оттенком религиозного мистицизма; в поздний период творчества заметной его чертой порой становится усложненный аллегоризм замысла. Работам художника свойственна стилизация, лапидарность выразительных средств (контурный рисунок, локальные контрастные цвета, плоскостно-декоративная трактовка формы). Существенное влияние на творчество мастера оказала русская икона.