Первая персональная выставка Э. Неизвестного состоялась в московском клубе «Дружба» в 1961. В 1962 в МГУ прошла совместная выставка с В. Янкилевским; все последующие персональные выставки проводились только за рубежом: в Великобритании, Австрии, Югославии, Швейцарии, Франции, США, Швеции, Израиле, ФРГ — более 20 выставок в разных странах мира.

В 1954–1962 Неизвестный участвовал в молодежных республиканских и всесоюзных выставках в Москве, в их числе выставка на VI Всемирном фестивале молодежи и студентов в 1957, где скульптор получил две премии; всесоюзная художественная выставка «40 лет ВЛКСМ» в 1958; выставка произведений художников студии Э. Белютина («Таганка») в 1962 с участием Ю. Соостера, В. Янкилевского и Ю. Соболева-Нолева.

Повторение выставки «Таганка» совместно с выставкой «30 лет МОСХа» (Манеж, Москва, 1962) подверглось резкой критике со стороны Н. Хрущева.

«…После эпизода с Хрущевым я на десять лет был выброшен из обращения как профессиональный художник. Я умудрился издать иллюстрации к Достоевскому, поставить скульптуры в Риге и Крыму, но они были заказаны до 1962 года. Их просто перевели в камень и металл. Под своим именем мне в эти десять лет не удалось продать ничего. Но в качестве каменщика-скульптора я зарабатывал очень хорошо…» (Эрнст Неизвестный).

Только после победы в международном конкурсе на создание памятника для Асуанской плотины в 1971 (Египет) Эрнст Неизвестный смог вернуться к официальной художественной деятельности.

В 1970 вышел роман Ф. М. Достоевского «Преступление и наказание» с его иллюстрациями.

В 1974 Э. Неизвестный создал надгробие Н. С. Хрущева на Новодевичьем кладбище в Москве.

В 1976 скульптор эмигрировал в Швейцарию, а затем, в 1977 переехал в Нью-Йорк.

В США Э. Неизвестный читал лекции по искусству и философии в Колумбийском и Гарвардском университетах, в 1983 он был избран профессором гуманитарных наук Орегонского университета.

В 1986 его избрали в Шведскую Королевскую Академию наук и Нью-Йоркскую Академию Искусств и Наук, а в 1989 Э. Неизвестный стал членом Европейской Академии искусств, наук и гуманитарных знаний.

В 1987 в шведском городе Уттерсберге открылся музей «Древо жизни», посвященный работам Эрнста Неизвестного.

В 1989 Э. Неизвестный читал лекции по культуре в МГУ им. М. В. Ломоносова в Москве

В 1990 в Свердловске (ныне Екатеринбург) был основан музей Эрнста Неизвестного. В том же году скульптор оформил памятник Андрею Сахарову.

В 1991 Э. Неизвестный вновь приехал в Россию — для работы над мемориалом в память жертв сталинизма в Магадане, Воркуте и Екатеринбурге.

В начале пятидесятых, то есть еще в сталинское время, Эрнст Неизвестный создал серию скульптур «Война — это…», в которой отвергалось романтическое отношение к войне, столь характерное для советской литературы и искусства. Война входила в тело, которое изображал скульптор, и проникала в него как чуждый всему живому элемент. Экспрессивная серия «Война — это…» вызвала гневные протесты сторонников соцреализма. От военной темы скульптор перешел к теме «Роботы и полуроботы», в которой прежде интуитивно нащупанная им идея «человек и машина» трансформировалась в идею «цивилизация, машина и человек».

«…Потом меня перестали удовлетворять отдельные фигуры, и я начал создавать целые альбомы рисунков под общим названием «Гигантомахия, или Битва гигантов».

Тут и люди, и персонажи организовывались в группы, а группы в циклы. И в эти группы и циклы входили прежние темы, найденные, скажем, в сериях «Война — это…» и “Роботы и полуроботы»» (Эрнст Неизвестный. Выставка коллекции А. Глезера, 1995).

Вскоре в планах Неизвестного появился проект «Древо жизни», который, по его словам, является основным проектом его жизни. «Древо жизни» — это композиция, которая по замыслу художника вбирает в себя самые разные тенденции и направления, существующие в искусстве. «Древо жизни» — это сооружение, структура, в которой нет ни интерьера, ни экстерьера в обычном понимании, что определило и ее размеры — не меньше ста метров. Это здание, внутрь которого нужно попасть. Внутри будут различные произведения искусства: картины, скульптуры, барельефы и элементы реальной техники. Таким образом, «Древо жизни», если оно будет построено, станет музеем, который вберет в себя не только достижения искусства, но и элементы технического прогресса.