Стихи начал писать в 1956. В 1970-х — первой половине 1980-х его произведения публиковались за рубежом в эмигрантских журналах: «Каталог», «Беркли Фикшн Ревью» (США); «А—Я», «Ковчег», «Эхо» (Франция); «Шрайбнефт», «Культурпаласт» (Германия); «Новостройка» (Великобритания), а также в отечественных неподцензурных изданиях.

В 1986 для распространения собственной поэзии в обход цензуры и самиздата Пригов раздавал свои издания прохожим, за что был направлен на принудительное лечение в психиатрическую клинику, но вскоре освобожден благодаря протестам ведущих деятелей культуры как внутри страны (в том числе Беллы Ахмадулиной), так и за рубежом.

Публиковать свои литературные произведения на родине начал только в 1989, с началом перестройки. Печатался в журналах «Знамя», «Огонек», «Митин журнал», «Московский вестник», «Вестник новой литературы», «Новое литературное обозрение» и др. В 1990 вступил в Союз писателей СССР, с 1992 член Русского ПЕН-центра. Был членом редколлегии альманаха «Вестник новой литературы», членом Союза российских писателей (сентябрь 1991). Издал более десятка стихотворных сборников (общее количество стихотворных работ Пригова превышает 35 тысяч), романы «Живите в Москве. Рукопись на правах романа» (2000), «Только моя Япония» (2001), книгу-интервью «Говорит Д. А. Пригов» (2001); опубликовал радиопьесу «Революция» (1990); пьесы для театра «Черный пес» (1990), «Место Бога» (1995); писал статьи на темы литературы и изобразительного искусства.

Лауреат Пушкинской премии Фонда Альфреда Тепфера (Гамбург, 1993) и премии им. Б. Пастернака (2002).

Участвовал в различных музыкальных (пародийная рок-группа «Среднерусская возвышенность», рок-группа «НТО Рецепт» и др.) и театральных проектах. Снимался в кино: «Такси-блюз» (1991), «Хрусталев, машину!» (1998), «Шоссе Энтузиастов» (2002). С 1999 много работал в жюри различных фестивалей.

В 2008 прошла посмертная персональная выставка «Граждане! Не забывайтесь, пожалуйста!» в Московском музее современного искусства.

Пригов был одним из основателей и идеологов русского концептуального искусства, или московского романтического концептуализма (как в литературе, так и в изобразительном искусстве). Он постоянно экспериментировал со стилями, жанрами, отдельными художественными и техническими приемами, не ограничивая себя рамками отдельных направлений.

Произведения Пригова находятся в ряде отечественных и зарубежных музеев и частных коллекций, в том числе в Московском музее современного искусства.