С 1899 участвовал в выставках «Мира искусства», с 1902 — член объединения. сотрудничал в одноименном журнале. В 1903 вступил в Союз русских художников. В 1898 назначен на должность художника-декоратора Императорских театров. Оформлял спектакли Большого театра в Москве, в частности оперы А. Н. Корещенко «Ледяной дом» (1900), Н. А. Римского-Корсакова «Псковитянка» (1901). В 1901 переехал в Петербург, с 1902 занимал пост главного декоратора Императорских театров и консультанта дирекции по художественным вопросам. Работал для Александринского и Мариинского театров, в том числе создал эскизы костюмов и декораций к операм «Кармен» Ж. Бизе (1908), «Орфей и Эвридика» К. В. Глюка (1911), «Каменный гость» А. С. Даргомыжского (1917); спектаклям «У врат царства» К. Гамсуна (1908), «Гроза» А. Н. Островского (1916), «Маскарад» М. Ю. Лермонтова (1917), «Песнь соловья» И. Ф. Стравинского (1919) и многим другим.

С 1902 с директором Императорских театров В. А. Теляковским почти ежегодно бывал в Париже, путешествовал по Италии, Голландии, Австрии, Бельгии. В 1905 произведения Головина экспонировались на портретной выставке в Таврическом дворце в Петербурге. В 1906–1907 участвовал в выставках русского искусства, организованных С. П. Дягилевым в Париже и Берлине.

В 1908–1917 сотрудничал с В. Э. Мейерхольдом. В 1909–1910 оформлял постановки антрепризы Дягилева Русские сезоны в Париже, в том числе вместе с Н. К. Рерихом и Д. С. Стеллецким создал костюмы и декорации к операм «Борис Годунов» М. П. Мусоргского, «Псковитянка» Н. А. Римского-Корсакова, а также декорации к балету «Жар-птица» И. Ф. Стравинского.

В конце 1900-х — начале 1910-х работал в художественно-керамических мастерских П. К. Ваулина в Кикерино под Петербургом.

В 1912 был избран действительным членом ИАХ. В 1913 поселился в Детском Селе под Петербургом.

После революции принимал активное участие в деятельности Дома искусств. В 1919 экспонировал свои произведения на Первой Государственной свободной выставке произведений искусств, выставках театрально-декорационного искусства в Ленинграде (1927) и Москве (1928). С 1926 сотрудничал с К. С. Станиславским в МХАТ, оформив постановки спектаклей «Безумный день, или Женитьба Фигаро» П. Бомарше (1927), «Отелло» У. Шекспира (1930). В 1928 был удостоен звания «Народный артист РСФСР».

Ретроспективные выставки произведений Головина прошли в 1940 в Государственном Русском музее в Ленинграде, в 1956 — в выставочных залах Академии художеств СССР в Москве и Ленинграде, в 1983 и 1988 — в Государственном центральном театральном музее им. А. А. Бахрушина в Москве.

Головин — один из наиболее значительных русских художников рубежа XIX–XX столетий, проявивший себя в самых разных областях искусства — живописи, графике, сценографии, керамике. Расцвет его творчества приходится на 1900-е — 1910-е и всецело связан с эстетикой модерна, опираясь на которую художник сумел выработать собственную узнаваемую манеру. Для его произведений, как в живописи, так и в прикладном искусстве, характерны необычайная, подчас даже чрезмерная, декоративность, красочность, изысканность графического решения. Излюбленными в творчестве Головина были орнаментальные растительные мотивы, которые в изобилии встречаются на керамических изделиях по его эскизам, живописных панно, театральных декорациях.

Произведения Головина находятся во многих музейных коллекциях, в том числе в Государственной Третьяковской галерее, Государственном Русском музее, ГМИИ им. А. С. Пушкина, Государственном центральном театральном музее им. А. А. Бахрушина и многих других.