В 1900 познакомился с Максимом Горьким, в 1906 и 1907 гостил у Л. Н. Толстого в Ясной Поляне, в 1907 сблизился с В. В. Розановым, в 1910-х посещал собрания Религиозно-философского общества В. С. Соловьева. В 1909 стал одним из инициаторов открытия в Уфе Аксаковского народного дома с художественной галереей. В 1907 в Петербурге прошла первая персональная выставка художника. В 1909–1914 работал над иконостасом и росписями церкви Покрова Богоматери Марфо-Мариинской обители в Москве.

В 1910 был избран членом Совета ИАХ, в 1915 — почетным попечителем музея в Уфе, основу которого составила коллекция произведений русских художников, подаренная Нестеровым городу.

После Октябрьской революции 1917 вместе с братьями В. М. и А. М. Васнецовыми занимался устройством в Абрамцево музея. Не стал участвовать в реализации плана монументальной пропаганды, уехал из Москвы в Армавир, где прожил до 1920. Его московская мастерская была разорена. В 1922 произведения Нестерова экспонировались на Первой русской художественной выставке в галерее Ван Димена в Берлине, в 1924–1925 — на выставке русского искусства в Нью-Йорке. В 1920-х — 1930-х исполнил целую серию парадных портретов деятелей русской (советской) культуры: В. М. Васнецова (1925), И. Н. Алябьева (1925), П. Д. и А. Д. Кориных (1930), И. Д. Шадра (1934), И. П. Павлова (1935), Е. С. Кругликовой (1938), В. И. Мухиной (1940), А. В. Щусева (1941) и другие. Одновременно создавал пейзажи и композиции на религиозные сюжеты, в духе более ранних произведений.

В 1935 в ГМИИ в Москве прошла персональная выставка Нестерова. Ретроспективные выставки произведений художника были устроены в Москве (1943, 1947, 1952, 1962, 1990), Уфе (1962, 1983, 1992), Ленинграде (1962), Киеве (1963).

Нестеров — один из наиболее значительных мастеров русского искусства последней трети XIX — первой половины ХХ века. В раннем творчестве писал жанровые картины в духе передвижничества. С 1890-х развивал в своих произведениях религиозно-философские темы, создавая композиции на сюжеты христианской истории. Выработал собственный стиль, отличительными особенностями которого являются повествовательность, декоративность, плоскостность, простота и выразительность мотива, созерцательность, сдержанная приглушенная колористическая гамма, в которой преобладают зеленовато-коричневые тона. Был одним из лучших портретистов своего времени, умевшим мастерски раскрыть психологию изображенного лица.

Произведения Нестерова находятся во многих музейных и частных собраниях, в том числе в Государственной Третьяковской галерее, Государственном Русском музее, Киевском музее русского искусства, Музее-заповеднике «Абрамцево», Самарском областном художественном музее, Астраханской государственной картинной галерее и других.