В 1902 стал членом объединения «Мир искусства», а в 1903 в связи с его распадом — Союза русских художников. Регулярно начал участвовать в выставках этих обществ своими графическими рисунками и городскими живописными пейзажами. Только за 1904 он написал более двадцати работ, посвященных видам Петербурга, Вильно, Новгорода, Ростова-на-Дону и т. д. — тех городов России, по которым неоднократно путешествовал.

В 1905 принял участие в организации журнала «Жупел», а после его запрета в 1906 — в организации журнала «Адская почта». Тогда же впервые проявил себя в качестве книжного иллюстратора, оформив повесть А. С. Пушкина «Станционный смотритель».

Продолжал писать серию городских пейзажей, которая обогатилась и лондонскими мотивами, когда в том же 1906 художник посетил Европу. Свои произведения он представил в Париже на Осеннем салоне и в Берлине на Сецессионе.

Возвратившись в Москву, начал преподавательскую деятельность. Он давал уроки в частной художественной школе Е. Н. Званцевой (1906–1911), в художественном кружке при Петербургском университете (1907–1908), а с 1911 по 1917 — в организованной при его участии Новой художественной мастерской.

В 1907 познакомился с К. С. Станиславским, В. Э. Мейерхольдом, В. Ф. Комиссаржевской, Ф. Ф. Комиссаржевским и сделал свои первые работы как сценограф. Он сотрудничал с театром В. Ф. Комиссаржевской, со Старинным театром, с МХТ.

С 1908 работал в журнале «Сатирикон», в этом же году Третьяковская галерея приобрела его работу «Человек в очках». В 1910 выполнил панно «Петр I в Голландии» для школы Петра Великого в Петербурге. В этом же году вступил в повторно собранный «Мир Искусства» и сделался его секретарем.

В 1911 вышли две Азбуки — «Мира искусства» и «Стивы и Доди» (сыновей художника) с иллюстрациями Добужинского.

Много путешествовал по городам России и Европы, откуда привозил многочисленные рисунки и акварели. Расписывал интерьеры (имения П. И. Харитоненко Натальевка под Одессой; имения Е. П. Олив Качановка Харьковской губернии). В Париже в 1914 оформлял балеты для Дягилевской антрепризы («Мидас» и «Бабочки»).

Первая мировая война застала художника в Лондоне. Несколько раз он ездил на фронт в санитарных поездах: на Польский (1914), на Галицийский (февраль 1915), где выполнял натурные зарисовки, которые потом выставлял в Петербурге. В 1916 художник был призван в армию. Его зачислили в Главное управление Красного Креста.

С началом революционной эпохи развернул бурную общественную деятельность. В марте 1917 служил в Комиссии по делам искусств при Совете рабочих и солдатских депутатов, стал членом Совета Государственных трудовых мастерских декоративного искусства и профессором в них, после чего в 1919 профессорствовал в Институте истории искусств и на кафедре декоративного искусства при Институте фотографии и фототехники.

В апреле 1918 при участии Добужинского был создан Театр Трагедии в Петербурге, где он заведовал художественной частью и оформил несколько спектаклей. Также занимался оформлением города к первой годовщине Октября.

В ноябре 1918 по заданию отдела изобразительного искусства Северо-западного округа отправился в Витебск организовывать художественно-практический институт. Прожил в Витебске чуть больше года, участвовал в создании Витебского художественного музея, после чего вернулся в Петроград, где осенью 1919 открыл собственную художественную студию.

До 1922 работал в созданном при его участии Петроградском Доме искусств (вместе с М. Горьким), преподавал в разных школах, в том числе и в Академии Художеств. Исполнил декорации для Большого Драматического театра. В 1922 создал серию литографий «Петербург в 1921 году».

В 1923 отправился в заграничную командировку. Начались его поездки по европейским городам, сотрудничество с Дрезденской оперой, где в 1924 он оформил оперу П. И. Чайковского «Евгений Онегин». В том же году художник получил литовское гражданство, а в 1926 переехал в Париж, где жил до 1929, когда вернулся в Литву.

В парижский период он преподавал в Школе декоративного искусства (1926–1928), в частной Художественной академии Т. Л. Толстой-Сухотиной (1928), сотрудничал с театром-кабаре «Летучая мышь» Н. Ф. Балиева. Провел в Амстердаме персональную выставку и участвовал в организации выставки «Мира искусства» в Париже.

С 1925 в качестве художника-оформителя работал для ЛГТ и других европейских театров. В разные годы в ЛГТ он оформил: оперу П. И. Чайковского «Пиковая дама» (1925), оперу М. П. Мусоргского «Борис Годунов», оперу Р. Вагнера «Тангейзер» (1930), балет А. К. Глазунова «Раймонда», оперу А. П. Бородина «Князь Игорь» (1934), оперу Ю. Карнавичуса «Радзивилл Перкунас» (1936), балет Н. Н. Черепнина «Тайна пирамиды» (1938) и многие другие. В 1931 Добужинский был назначен главным художником ЛГТ, за год выполнял костюмы и декорации от четырех до семи постановок и гастролировал со спектаклями по всему миру.

Мастер также оформлял разнообразные постановки в амстердамском Рикка Хопер театре, в брюссельских театрах Де ла Моннэ и Дю Парк, в дюссельдорфском театре, в Рижской опере, в Чехословацком национальном театре и т. д.

С 1928 сотрудничал с кинематографом, оформил фильм «Плодородие» по роману Э. Золя «Земля» для парижской фирмы «Сентраль Синема». В 1937 жил в Париже в связи с работой в кино.

В 1938 получил предложение от М. А. Чехова принять участие в постановке «Одержимых» по роману Ф. М. Достоевского «Бесы». С этого времени начался американский период в творчестве мастера, его сотрудничество с Театром-студией Чехова, с которым он в 1939 уехал в США для продолжения работы над «Одержимыми».

В январе 1940 успешно сдал экзамены на театрального художника и декоратора-исполнителя и сделался членом соответствующих союзов художников в Америке. К этому времени относится исполнение нескольких его сюрреалистических композиций (таких, как «Ундина» и «Четыре ветра») и оформление спектаклей в Метрополитен Опера (Дж. Верди «Бал-Маскарад», 1940), Америкэн балет Караван («Императорский балет» на музыку Чайковского, 1941), театре «Американский балет» («Русский солдат» на музыку С. С. Прокофьева, 1942) и т. д.

В 1943 создал серию пейзажей, посвященных блокадному Ленинграду. В 1945 написал сценарий и исполнил эскизы декораций балета «Ленинградская симфония» на музыку Д. Д. Шостаковича (не осуществлена).

После Второй мировой войны одно время жил во Франции, писал книгу своих воспоминаний. Потом переселился в Нью-Йорк, где оформил оперы С. С. Прокофьева «Любовь к трем апельсинам» в Центральной городской опере Нью-Йорка и М. П. Мусоргского «Хованщина» в Метрополитен Опера.

В последние годы жизни жил преимущественно в Европе: в Париже, Лондоне, Риме. Сотрудничал с итальянскими театрами: в миланском театре Ла Скала оформил балет «Мадемуазель Анго» (1953); в неаполитанском театре Сан Карло — оперу Чайковского «Евгений Онегин» (1954). В Лондоне оформил балет Л. Делиба «Коппелия» в театре Мари Рамбер.

Осенью 1957 отплыл в США в связи с необходимостью обменять паспорт. В ноябре того же года скончался в доме своего младшего сына в Нью-Йорке.

Добужинский — живописец и график, невероятно талантливый и плодовитый театральный художник, мастер оформления интерьеров, литератор и, наконец, художник книги. В числе книг, которые он иллюстрировал в разные годы, — «Слово о полку Игореве»; «Дон Карлос» Ф. Шиллера; «Бедная Лиза» Н. М. Карамзина; «Барышня-крестьянка», «Граф Нулин», «Скупой рыцарь» А. С. Пушкина; «Казначейша», «Поэмы» (издания 1941) М. Ю. Лермонтова; «Белые ночи» Ф. М. Достоевского; «Тупейный художник», «Левша» (30 иллюстраций) Н. С. Лескова; «Новый Плутарх» М. А. Кузмина; «Ночной трактир» И. А. Бунина; «Ночной принц» С. А. Ауслендера; «Примус» О. Э. Мандельштама; «Веселая азбука» Н. Павловой; «Три толстяка» Ю. Олеши; «Микель-Анджело Буонаротти» Г. Грима; «Свинопас» Г.-Х. Андерсена и многие другие.

В Америке и Европе художник провел в общей сложности около 50 выставок: в Париже (1926, 1929), Амстердаме (1928), Брюсселе (1928, 1931), Копенгагене (1929), Каунасе (1925, 1930, 1931, 1932, 1937, 1939), Риге (1925, 1930, 1937), Лондоне (1935, 1936, 1955, 1957), Монреале (1943, 1944) и Нью-Йорке (1941, 1945, 1946, 1950, 1951).

Посмертные выставки состоялись в Лондоне (1959), Ленинграде (1965), Сполетто (1971), Вильнюсе (1963, 1975), Москве (1975), Нью-Йорке (1979).

Работы Добужинского хранятся во многих музейных собраниях и частных коллекциях, в том числе в Государственной Третьяковской галерее, Государственном Русском музее, Бахметевском архиве (Колумбийский университет, Нью-Йорк).