В 1839 приступил к исторической картине «Осада Пскова польским королем Стефаном Баторием», которая осталась незавершенной. Много занимался монументальной живописью, в начале 1840-х выполнил алтарный образ «Взятие Богоматери на небо» для главного придела Казанского собора в Петербурге, образ «Святая Троица» в Сергиевской пустыни, а также несколько образов для церкви на Аптекарском острове в Петербурге, создал эскизы росписей Пулковской обсерватории. В 1842 Брюллову были заказаны росписи Исаакиевского собора — плафон, двенадцать фигур апостолов в подкупольной башне и четыре композиции на евангельские сюжеты. В 1843–1847 он выполнил эскизы и картоны, а также начал роспись плафона, но из-за тяжелой болезни работу закончить не смог (позднее это сделал П. В. Басин).

В 1849 для лечения уехал на остров Мадейра, по пути посетил Польшу, Бельгию, Англию, Португалию. Совершил путешествие по Испании. В 1850 переехал в Италию.

Скончался в 1852. Похоронен на кладбище Монте-Тестаччо в Риме.

Ретроспективные выставки Брюллова прошли в 1899 в залах Румянцевского музея и Московского общества любителей художеств, в 1950 — в Москве, 1999–2001 — в Государственном Русском музее и Государственной Третьяковской галерее.

Карл Брюллов — выдающийся русский живописец первой половины XIX века. Творчество художника находится на стыке классицизма, ориентированного на искусство Высокого Возрождения, прежде всего Рафаэля, и романтизма. Однако причислить его к какому-то определенному направлению не представляется возможным.

Он был ведущим историческим живописцем и портретистом своего времени, разработавший тип портрета-картины: «Всадница» (1832), «Графиня Ю. П. Самойлова, удаляющаяся с бала с приемной дочерью А. Паччини» (около 1842), «Графиня Ю. П. Самойлова с А. Паччини и арапчонком» (около 1842). По точному замечанию А. Н. Бенуа, в портретах «виртуозность Брюллова выразилась с полным непосредственным блеском». Среди лучших его произведений в этом жанре — портреты Н. В. Кукольника, В. А. Жуковского (оба—1836), И. П. Витали (1837), сестер О. А. и А. А. Шишмаревых, И. А. Крылова (все—1839), «Автопортрет» (1848). Парадные портреты Брюллова впечатляют своими красочными и композиционными эффектами, для камерных портретов, напротив, характерна сдержанность колорита, в них преобладает созерцательно-спокойное настроение.

Работал также в жанре акварельного портрета. Обращался к технике офорта. Был блестящим рисовальщиком, чьи рисунки чрезвычайно разнообразны по кругу тем, манере, техническим средствам. Художник использовал карандаш, черный мел, бистр, тушь, сепию, часто сочетая их с пером или кистью. В его творчестве встречаются строгие академические штудии, композиции в духе романтизма, выполненные бегло в свободной манере, с изображением поединков, всадников, восточные мотивы, к которым Брюллов часто обращался после путешествия на Восток, бытовые зарисовки и так далее.

Наиболее значительной коллекцией произведений Брюллова обладают Государственный Русский музей и Государственная Третьяковская галерея, представительное собрание рисунков мастера находится в ГМИИ им. А. С. Пушкина. Отдельные живописные и графические работы художника представлены в фондах Киевского музея русского искусства, Киевского музея Т. Г. Шевченко, Пермской государственной художественной галереи, Саратовского государственного художественного музея им. А. Н. Радищева, Государственного музея А. С. Пушкина, Музея Хилвуд в США и других.