Радлов писал маслом и акварелью, работал в жанрах пейзажа, натюрморта, портрета. В 1916 посещал вместе с М. М. Бахтиным кружок Omphalos.

После революции к активной творческой деятельности Радлова добавилась деятельность общественная. В 1917 вместе с Кардовским и его учениками А. Е. Яковлевым и В. И. Шухаевым художник создал Петроградское объединение «Цех живописцев святого Луки». В 1919 стал профессором Института истории искусств, где читал курс лекций по западноевропейскому искусству. С 1923 по 1937 преподавал рисунок во Вхутемасе — ИЖСА.

Написал теоретические работы «От Репина до Григорьева. Статьи о русских художниках» (1923), «Графика» (1926) и позже «Рисование с натуры» (1935).

В 1920-х Радлов особенно увлекся сатирической графикой. Стал одним из известнейших карикатуристов страны, сотрудничая в юмористических и детских журналах Москвы и Ленинграда («Бегемот», «Смехач», «Еж», «Чиж», «Крокодил», «Литературный Ленинград», «Красная газета», «Мухомор», «Дрезина»).

Тогда же выпустил свои самые веселые графические серии: дружеские шаржи на А. Н. Толстого, Д. Д. Шостаковича, В. Э. Мейерхольда, М. С. Шагинян, К. И. Чуковского и прочих деятелей искусства. Вышли сборники Радлова «Воображаемые портреты» (1933, юмористические портреты ленинградских писателей); «Веселые проекты» (1928) и «Счастливые идеи» (1931), которые художник выполнил вместе с М. Зощенко. Для карикатур Радлова характерно остроумное и доброжелательное отношение к моделям.

В области иллюстрации Радлов значительно отошел от собственных дореволюционных теоретических схем. Одной из первых работ художника в этой сфере стало создание шрифта для обложки поэмы «Двенадцать» А. А. Блока (с иллюстрациями Ю. П. Анненкова).

Основные же иллюстрации Радлова созданы в 1930-х, с использованием тона. Цвет и индивидуальный декоративный рисунок особенно интересно Радлов использовал в иллюстрациях к детским книгам («Волшебник Изумрудного города» А. Волкова, «Цветик-семицветик» В. Катаева, книжки К. И. Чуковского, А. Л. Барто, С. В. Михалкова и т. д.). Иллюстрировал «Дьяволиаду» М. Булгакова, книги О. Д. Форш, В. Я. Шишкова. Оформлял произведения зарубежных авторов — У. Шекспира, О. де Бальзака, А. Франса, Джерома К. Джерома.

Иллюстрации Радлова всегда разнятся по стилю, поскольку призвание художника, по убеждению художника, состояло в постоянном поиске. Мастер считал, что, чтобы вложить в иллюстрацию содержание, в идеале надо абсолютно владеть всякой формой.

Альбом Радлова о животных «Рассказы в картинках», созданный при участии Д. Хармса, в 1937 на Международном конкурсе детской книги в США завоевал вторую премию, а потом неоднократно переиздавался и в СССР, и за рубежом.

После этого Радлов по приглашению Союза советских художников поселился в Москве, где встал во главе графической секции МОСХа, руководил его Правлением. В звании профессора преподавал во МГХИ.

С началом Великой Отечественной войны Радлов инициировал организацию «Окон ТАСС» и сам выполнил для них около 40 плакатов — например, «Плоды фашистского просвещения», «К вопросу о питании в фашистской Германии». Публиковался в журнале «Фронтовой юмор». От мягкости прежних карикатур здесь не осталось и следа. Эти патриотические плакаты отличались остротой и ненавистью к врагу.